2006年7月24日-12月18日放映（全20話、通算1083回）
ストーリー
金沢にいる光圀の姉・明芳院（淡島千景）から孫の利久（渡辺大）と、京都所司代の娘・菊姫（藤井麻衣子）の婚礼が行われるという知らせが届き、それに出席するため旅に出る。
行程
水戸・日光→高崎→善光寺→糸魚川→富山→輪島→金沢→福井→小浜→天橋立→鳥取→出雲→萩→津和野→徳山→宮島→岡山→三木→高野山→京
おけらの新助（松井天斗）がレギュラーに加わる（第10話「夫婦の絆は河内節」から登場）。
第1話「加賀百万石への旅立ち」で静枝（池内淳子）が日光までお供をする。
第6話「印籠の故郷守る師弟愛」に長谷川哲夫がゲスト出演している。役は藤川主税。
第16話「銘酒を守った頑固者」に長門裕之がゲスト出演している。役は杜氏・六兵衛。
第36部のポスターから「チャンネル・ロック、TBS」の表示が廃止され、TBSの表記のみとなった。
2007年4月9日-9月17日放映（全23話、通算1106回）
ストーリー
館林で将軍綱吉の御落胤騒動が起きていると知り、館林へ赴く。騒動解決後、事件の原因となった越後の高田へ向けて旅に出る。
行程
水戸・江戸・館林→前橋→松井田→松本→高田→佐渡→鶴岡→久保田→男鹿→能代→青森→十和田→八戸→盛岡→宮古→遠野→一関→尾花沢→山形→松島→白石→二本松→水戸・江戸
第27部以来8年ぶりに風車の弥七が登場する。かねてより出演を要請されていた内藤剛志が快諾し、2代目弥七を演じることとなった。弥七は第11話「母と娘つないだ風車」から登場した。
第5話「陰謀砕いた美人姫」では福知山城を高田城に見立ててロケが行われた。
第6話「家族涙の隠し金山」に斉藤の姉である斉藤千晃がゲスト出演している。役はお峯。
第12話「剣では得られぬ宝物」に長谷川哲夫がゲスト出演している。役は前盛岡藩主・南部重信。
第13話「藩を守った女剣士」に岩崎ひろみ（八戸藩別式女・立花紅緒役）と菊池麻衣子（八戸藩主側室・藤の方役）がゲスト出演している。この2人はNHK朝の連続テレビ小説「ふたりっ子」の主役コンビである。
第17話「育ての母、涙の決心」で放送通算1100回を記録した。
最終回「次期将軍を狙った野望」は2時間スペシャルで放送した。この回に第13部で梟の左源太役でレギュラー出演していた三浦浩一が悪役でゲスト出演している。
第31部から登場していた風の鬼若役の照英とアキ役の斉藤晶、鳴神の夜叉王丸役の山口馬木也、八重役の岩崎加根子、第34部から登場していた坂口美加役の瀬戸早妃の最終シリーズである。なお、風の鬼若は、第10話「死ぬな!風の鬼若!!」にて生死不明の形で一度本編からは退場したものの、最終回のエンディングにて再登場。アキが光圀に見送られながら西山荘を旅立つ所へ鬼若が迎えに来て、故郷・柘植の里へ帰るという流れになった。
最終話のエンディングでは「あゝ人生に涙あり」の1番・3番が使用された。
OPタイトルバックが三葉葵のアップから西山荘の映像（ハイビジョン撮影）に変わった。そのためオープニングにて、毎回「協力 財団法人 水府明徳会 西山荘」の表記がなされるようになった。
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